Morbus Wilson (H1069Q-Mutation)

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Beim M. Wilson kann die Leber das Kupfer, das dem Körper mit der Nahrung zugeführt wird, nicht wie normal mit der Galle ausscheiden. Da die Regulation des Kupferhaushaltes ausschließlich über die biliäre Exkretion erfolgt, sammelt sich im Laufe des Lebens immer mehr Kupfer im Körper an. Es finden sich Kupferablagerungen vorwiegend in der Leber (Hepatitis, Zirrhose, neurologisch-psychiatrische Symptomatik, in der Niere (Nephropathie), im Herz und in der Hornhaut des Auges (Kayser-Fleischer-Kornealring)). Klinische Symptome zeigen sich bei den meisten Patienten erst zwischen dem 10. und 25. Lebensjahr.

Der Verdacht auf Morbus Wilson besteht bei einer unklaren, nicht-infektiösen Lebersymptomatik, bei unklaren neurologisch-psychiatrischen Symptomen und bei Nachweis von Kupferablagerungen in der Hornhaut des Auges. Typisch, aber nicht immer nachweisbar, sind für alle unbehandelten Wilsonpatienten erniedrigte Serumspiegel für Kupfer und Ceruloplasmin sowie eine massiv erhöhte, das 10-fache der Norm übersteigende Ausscheidung von Kupfer im Urin. Auch jede unklare extrapyramidale Bewegungsstörung bis zum 45. Lebensjahr sollte auf Morbus Wilson untersucht werden.

Bisher konnte für mehr als 250 Mutationen des ATP7B-Gens eine Assoziation mit Morbus Wilson beschrieben werden. Der Großteil dieser Mutationen (ca. 60%) sind Missense- und Nonsense-Mutationen, zudem kann es zu kleineren Deletionen oder Insertionen und zu Splice-Mutationen kommen. Die in Europa am häufigsten vorkommenden (mit bis zu 40 %) und am besten untersuchte Genveränderung ist die Punktmutation c.C3207A, welche auf Proteinebene einen Austausch von Histidin durch Glutamin bewirkt (p.H1069Q; rs76151636). Diese Mutation führt zu einer stark verminderten Fähigkeit von ATP7B, ATP zu binden und zu hydrolysieren, wodurch das Enzym nahezu inaktiviert wird. Zudem begünstigt die mangelnde ATP-Bindung die Bildung von stabilen Konformeren (in vitro) und das mutierte Protein weist eine geringere Halbwertszeit und abnormales zelluläres Targeting auf.

Die Morbus Wilson verursachende Punktmutation c.C3207A wird autosomal rezessiv vererbt. Die Allelfrequenz des A-Allels weltweit liegt bei 0,02 bis 0,09 %, deutschlandweit bei 0,1 %. Das homozygote Vorliegen der Punktmutation ist äußerst selten. Heterozygote Merkmalsträger erkranken nicht, betroffen sind homozygote und compound heterozygote Merkmalsträger, d.h. Patienten, bei denen die beiden Kopien desselben Gens unterschiedliche Mutationen aufweisen. Sollte in der Untersuchung kein homozygotes Vorliegen von c.C3207A nachgewiesen werden, aber weiter ein klinisch begründeter Verdacht auf einen Morbus Wilson bestehen, so ist ggf. eine Komplettsequenzierung des ATP7B-Gens zu erwägen.