Thiopurinmethyltransferase (TPMT)-Mutation

Informationen

Die Thiopurine wie Azathioprin (u.a. Imurek), Mercaptopurin (u.a. Puri-Nethol) und Thioguanin (u.a. Lanvis) werden zur Behandlung chronisch entzündlicher Autoimmunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Rheumatoide Arthritis) und in der Krebstherapie (u.a. bei Leukämien) und auch als Immunsuppressiva nach Tranplantationen eingesetzt. Die Wirkung als Zytostatikum beruht auf einem Einbau in Nukleinsäuren als Nukleotidanalogon. Durch den Einbau ins Erbmaterial bei der Zellteilung werden vor allem schnell proliferierende Zellen geschädigt. Das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) ist an der Inaktivierung der Thiopurine beteiligt, seine eigentliche physiologische Funktion ist noch nicht geklärt. Variationen im TPMT-Gen können eine verringerte Enzymaktivität und damit eine Erhöhung der Konzentration an aktivem Thiopurin-Wirkstoff verursachen. Durch eine Akkumulation von Thioguaninen kann es zu einer Myelosuppression mit tödlichem Ausgang kommen. Etwa 90% der Kaukasier zeigen eine normal hohe, 10% eine mittlere und 0,3% keine bzw. eine sehr niedrige Thiopurin-S-Methyltransferase-Aktivität. Durch eine entsprechende Anpassung der Anfangsdosis auf etwa die Hälfte bei mittlerer und auf etwa ein Zehntel bei sehr niedriger bzw. fehlender TPMT-Aktivität können auch diese Patienten mit Thiopurinen behandelt werden, allerdings sollte das Blutbild begleitend engmaschig kontrolliert werden. Die häufigsten Ursachen einer genetisch bedingten Thioguanin-Hypersensitivität sind die TPMT Allelvarianten *2, *3A, *3B und *3C. Bei *2, *3B und *3C handelt es sich um definierte Punktmutationen im TPMT-Gen. Bei Kaukasiern bedeutet ein gleichzeitiger Nachweis der *3B- und *3C-Varianten mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit, dass diese gekoppelt auf demselben Allel vorliegen, was dann als *3A bezeichnet wird und von der Konsequenz her wie eine einzelne Punktmutation zu betrachten ist. Das heterozygote Vorliegen einer der TPMT-Allelvarianten *2, *3A, *3B und *3C führt gewöhnlich zu einer mittleren TPMT-Aktivität. Homozygot oder compound heterozygot vorliegende TPMT-Varianten verursachen gewöhnlich eine sehr niedrige oder ganz fehlende TPMT-Aktivität. Um das Risiko von Komplikationen bei der Behandlung mit Thiopurinen vor Therapiebeginn zu minimieren, stehen zwei Methoden zur Verfügung. Zum einen kann die TPMT-Aktivität direkt aus Erythrozyten gemessen werden, was mit verschiedenen experimentellen und intrinsischen Unsicherheiten behaftet ist, insbesondere kommt es zu Störungen durch Bluttransfusionen. Alternativ können die TPMT-Allelvarianten *2, *3B sowie *3C und damit auch *3A molekulargenetisch direkt nachgewiesen werden. Die genetische Untersuchung auf die TPMT-Allelvarianten *2, *3A, *3B und *3C führen wir in unserem Labor durch, sie wird zur Zeit sowohl von der privaten als auch der gesetzlichen Krankenkasse erstattet.